Atualmente uma respeitada professora da Universidade de Columbia, Erin Gilbert (Kristen Wiig) escreveu anos atrás um livro sobre a existência de fantasmas em parceria com a colega Abby Yates (Melissa McCarthy). A obra, que nunca foi levada a sério, é descoberta por seus pares acadêmicos e Erin perde o emprego. Quando Patty Tolan (Leslie Jones), funcionária do metrô de Nova York, presencia estranhos eventos no subterrâneo, Erin, Abby e Jillian Holtzmann (Kate McKinnon) se unem e partem para a ação pela salvação da cidade e do mundo.
