Na quinta temporada, a ação da série avançou cinco anos no futuro, para o ano 2013. As personagens estão cinco anos mais velhas e as suas vidas mudaram bastante. Susan tem um novo interesse romântico, Jackson Braddock (Gale Harold), mas Mike ainda se encontra por perto, morando em Wisteria Lane. A Scavo Pizzeria é um restaurante de maior sucesso agora, e os gêmeos de Lynette são delinquentes juvenis. Bree é uma autora de livros de culinária, e Katherine faz parte da sua equipe. Katherine sente-se mal pois Bree é uma estrela e ela não, apesar de terem começado o negócio de culinária juntas há cinco anos atrás. Gabrielle tem duas filhas e um marido cego, e a pressão familiar começa a afetá-la. Edie volta a Wisteria Lane com um novo marido, Dave (Neal McDonough) e novos segredos.
