O FBI está à procura de um perigoso serial killer, que se autoproclama como “Mão de Deus”. Até que surge Fenton Meeks (Matthew McConaughey), um misterioso homem que afirma conhecer a identidade do assassino e deseja falar com o agente que lidera as investigações. De início o agente não se mostra impressionado com a afirmação de Fenton, mas fica curioso com a história e pede maiores explicações sobre ela. Fenton conta que o assassino é seu irmão, passando a narrar através de uma série de flashbacks como eles cresceram sob o comando de um pai que acreditava que o irmão estava imbuído de uma missão divina, que consistia em destruir demônios que habitavam corpos humanos.
